I en farverig verden inspireret af 1960’ernes retrofuturisme følger vi Reed Richards, Sue Storm, Johnny Storm og Ben Grimm, der står over for deres hidtil største udfordring. Mens de forsøger at balancere rollen som helte med deres stærke familiebånd, må de beskytte Jorden mod en altopslugende rumgud ved navn Galactus (Ralph Ineson) og hans mystiske Herald, Silver Surfer (Julia Garner). Som om truslen om planetens totale ødelæggelse ikke var nok, bliver kampen pludselig dybt personlig.