En amerikansk efterretningsofficer har i samarbejde med en tophemmelig kommandoenhed fået til opgave at eskortere en udenlandsk politibetjent ud af landet. Politibetjenten er i besiddelse af værdifulde oplysninger, som han lover at røbe, hvis de får bragt ham i sikkerhed. Men det skal vise sig at være en langt sværere operation end antaget, da mange er interesserede i oplysningerne og ikke alt er, som det ser ud til. Instruktør Peter Berg og Mark Wahlberg, der tidligere har arbejdet sammen i ”Patriots Day”, ”Lone Survivor” og ”Deepwater Horizon”, er nu klar med actionbraget ”Mile 22” med bl.a. Ronda Rousey, John Malkovich og Iko Uwais.