Lionel Essrog, en ensom privatdetektiv, der lider af Tourettes syndrom, er opsat på at løse mysteriet om mordet på hans mentor, og eneste ven, Frank Minna. Bevæbnet med kun få spor, og sit neurotiske sind, afslører Lionel en række tæt bevarede hemmeligheder, der er afgørende for New Yorks skæbne. Hans søgen efter sandheden tager ham fra stemningsfyldte jazzklubber i Harlem til de hårde slumkvarterer i Brooklyn og sidst, men ikke mindst, til de forgyldte rum, som New Yorks magtfulde kerne begår sig i, og undervejs må Lionel kæmpe mod banditter, korruption og den farligste mand i byen samt redde kvinden, der måske kan blive hans egen redning.
" Edward Norton gør det ikke kun godt foran kameraet i film som ’Primal Fear’, ’Fight Club’ og ’Moonrise Kingdom’ for bare at nævne et par stykker. Norton er nemlig også instruktør og er lige nu aktuel med sin anden film ’Mortherless Brooklyn’. Filmen bygger på Jonathan Lethems roman af samme navn fra 1999 og handler om privatdetektiven Lionel Essrog, der har Tourettes syndrom. Nortons visuelle sprog er en kærlighedserklæring til 1950’ernes New York mens instruktøren selv er at finde i hovedrollen som den ihærdige detektiv. "