Det er aldrig nemt at starte i en ny skole og for Cady Heron (Angourie Rice) er det ingen undtagelse. Men så bliver hun budt velkommen af skolens absolutte dronning Regina George (Reneé Rapp) og hendes håndlangere Gretchen (Bebe Wood) og Karen (Avantika) i pigegruppen The Plastics. Men da Cady begår den utilgivelige fejl at falde for Reginas ekskæreste Aaron Samuels (Christopher Briney) falder hammeren. Sammen med sine udstødte venner Janis (Auli'i Cravalho) og Damian (Jaquel Spivey), udtænker Cady en plan, som skal få Regina ned med nakken.